新冠病毒感染造成神经细胞功能异常的生物学表型是什么?感染又是通过什么机制导致神经病变?

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记者17日从中国科学院昆明动物研究所了解到，该所研究团队在新冠病毒感染促进神经病变研究方面取得了重要进展，揭示了其分子机制，为新冠感染加重神经退行性病变的临床干预，提供了科学依据和潜在靶标，相关成果近日发表在国际期刊《细胞发现》上。

新冠病毒的作用机制促进β淀粉样蛋白产生，加剧神经病变。昆明动物研究所供图

神经退变是新冠病毒感染的主要后遗症

新冠病毒早期主要侵染呼吸道上皮细胞，复制产生大量子代病毒粒子，导致肺等器官发生一系列病理损伤和炎症反应，包括急性肺损伤、急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征等。由于疫苗大规模接种，目前新冠危重病例与死亡人数都大大减少，但越来越多的研究也发现，新冠病毒能够感染人体其他重要器官组织，特别是在感染中后期，系统炎症与局部感染联合诱发多器官免疫紊乱。随着新冠疫情进入后新冠时期，新冠感染相关后遗症如肺和肾的纤维化、神经症状等，是人们极为关注的健康问题。

神经退变是新冠病毒感染的主要后遗症之一。由于遗传背景、年龄、毒株差异、免疫状态、取样时间点等变量因素，新冠病毒能否侵染中枢神经、新冠感染与神经症状相关性程度等问题存在争论。但目前来自动物感染模型、类脑器官、临床脑组织样本分析等方面的研究结果，都提示新冠病毒可跨过血脑屏障，感染神经细胞，并导致神经病变。

最近的新冠患者脑组织单细胞测序分析发现，尽管脑组织样本检测不到新冠病原，但仍出现神经炎症、神经细胞功能异常等病理特征。回答新冠病毒感染造成神经细胞功能异常相关的科学问题，将有助于进一步理解冠状病毒感染与宿主互作，以及感染致病机理，助力精准干预。

干预新冠感染加重神经退行性病变，有潜在靶标

针对这些问题，中科院昆明动物所的曾健雄研究员、姚永刚研究员、张登峰研究员和国家昆明高等级生物安全灵长类动物实验中心李明华高级工程师等发挥合作团队优势，集中进行了探索。

他们首先对新冠病毒感染30天后转基因小鼠的海马体进行转录组学分析，发现上调基因多与神经炎症以及衰老通路相关，而下调基因多富集在神经细胞功能通路，与淀粉样前体蛋白加工通路相关的基因的表达水平则无显著变化，这提示新冠感染导致的β淀粉样蛋白异常积累可能不受转录水平的调控。

团队开展的一系列免疫共沉淀实验结果显示，新冠病毒的刺突蛋白S2亚基能够与γ-分泌酶复合物结合，而刺突蛋白的S1亚基和新冠病毒膜蛋白不具有与γ-分泌酶复合物相结合的能力。利用多种细胞模型开展的功能性实验进一步发现，S2亚基可通过调节γ-分泌酶活性，进而促进β淀粉样蛋白产生。

随后，他们利用阿尔茨海默病小鼠模型，借助腺病毒相关病毒递送系统，将S2亚基过表达在小鼠的海马体，发现S2亚基过表达可显著加速阿尔茨海默病病理生物学标志如β淀粉样蛋白老年斑的形成，诱发神经炎症反应，从而导致神经细胞功能异常与神经退行性病变。

此项研究从分子机制、神经细胞、动物模型等层面，揭示了新冠病毒感染相关神经病变的分子机制。