厌食、沮丧、失眠、 烦躁、坐立不安……在《希波克拉底全集》中，西方医学奠基人希波克拉底将这一组症状出现的病症称为抑郁症。
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抑郁症，即使在现代医学高度发达的今天，仍被称为“21世纪最大的杀手”。
世界卫生组织数据显示，全球有2.8亿人患有抑郁症。近日，南京医科大学生殖医学国家重点实验室、药学院周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队发现了治疗抑郁症的新策略，并据此合成了一种能够快速起效的候选抗抑郁先导化合物。相关研究成果近日发表于国际学术期刊《科学》。
SERT-nNOS解偶联候选抗抑郁先导化合物作用机制图，受访者供图
前两代抗抑郁药将让科学界聚焦大脑神经递质
“抑郁症的发生与遗传、社会、心理、环境和生物化学等多种因素有关，是一种临床综合征，其病因尚不完全明确。长期以来，人类也一直没有找到专门治疗抑郁症的特效药，直到20世纪50年代。”论文的通讯作者周其冈教授告诉科技日报记者。
抗抑郁药的发现无异于一场意外。周其冈介绍，最初有医生发现，患者在服用一种治疗结核病的“异烟酰异丙肼”(以下简称异丙肼)后，心境、食欲及幸福感显著提升。
以异丙肼为代表的抑制单胺氧化酶发挥作用的药物，后来被视为第一代抗抑郁药物。异丙肼的发现激发了科学家开发抗抑郁药物的热情。很快，第二代抗抑郁药物的代表——丙米嗪被筛查出来。这一类药物当时被用来治疗精神分裂症，患者服用后，精力和兴趣逐渐恢复。
“但是，这两类治疗抑郁症的药物都有较多副作用，异丙肼早早退市，第一代抗抑郁药物基本上已经不再使用。而第二代抗抑郁药如果用量不当会导致丙米嗪中毒。”周其冈说。
不过，最初无心插柳的两代抗抑郁药物，都将药物靶点指向了5-HT。周其冈解释，“5-HT能调节我们的认知功能，尤其是情绪和情感。突触间隙的5-HT含量下降会令我们感觉焦虑、沮丧，直至患上抑郁症。虽然抑制单胺氧化酶的活性，可以升高突触间隙5-HT发挥作用。但是单胺氧化酶在体内大量存在，抑制会导致严重副作用。”
对第二代抗抑郁药物的研究则发现，这类药物也主要是通过抑制5-羟色胺转运子(SERT)和去甲肾上腺素转运子(NET)分别对神经突触间隙5-HT和去甲肾上腺素的重吸收，来升高5-HT和去甲肾上腺素的浓度，发挥抗抑郁作用，但是也有较多副作用。
“基于一系列发现，20世纪60年代，科学家们提出了经典的抑郁症‘单胺假说’：神经突触间隙可有效利用的单胺类神经递质浓度明显下降，会导致抑郁症;升高突触间隙单胺递质浓度，主要是5-HT的浓度，可产生抗抑郁作用。”周其冈说，这一假说延续至今，目前学界公认的抑郁症主要致病机制依然是大脑中神经元突触间隙的5-HT减少。
现有药物存缺陷，急需寻找快速起效的抗抑郁新策略
“单胺假说”的确定，为抗抑郁药物的研发按下了快进键。20世纪80年代末，氟西汀上市。其抗抑郁效果更加显著，副作用更少，至今为临床一线抗抑郁药物，被视为第三代抗抑郁药物。
“然而，基于‘单胺假说’开发的抗抑郁药物都有一个缺点，就是延迟起效。比如说在临床上患者服用一些抗抑郁药，需要2-4周才开始显现疗效，这严重阻碍了重症抑郁患者的发作急性期的治疗。此外，这一类药物有时仅对部分患者有效、疗效不稳定，甚至会加重症状。”周其冈说。
这些弊端的由来，要从SERT抑制剂的作用机制说起。周其冈介绍，这类抑制剂可以阻断神经突触后组织的SERT，激活5-HT受体，发挥抗抑郁作用。但问题是，它们在5-HT起源脑区起到相反的作用：在中缝背核，大量的5-羟色胺在这里合成再通过神经元发射到全脑，抑制剂升高该区域的5-HT，但却激活了5-HT自身受体负反馈作用，导致神经突触后组织的大脑皮层、海马等脑区突触间隙的5-HT减少，诱导抑郁。
“这就导致了在SERT抑制剂在治疗早期发挥抗抑郁疗效，需要等到中缝背核5-羟色胺自身受体脱敏后，才能显现抗抑郁效果。另外，中缝背核5-羟色胺自身受体脱敏的不稳定，也导致了部分患者无效、疗效不稳定等其他缺陷。”周其冈说。
如何找到一个安全有效的快速起效的抗抑郁新策略?2009年，周其冈及团队受到一项研究的启发，该研究发现中缝背核神经元型一氧化氮合酶(nNOS)和SERT能相互作用，并且论证了nNOS能影响SERT在细胞膜上的表达，可惜其病理学和药理学意义没有被意识到。
2011年，周其冈及团队注意到nNOS在中缝背核高密度表达，并且nNOS-SERT高度共定位，也就是说在同一个细胞中，只要有nNOS，基本就有SERT，反之亦然。而在突触后组织基本不存在SERT-nNOS共定位，他们意识到，中缝背核的nNOS-SER高度共定位，可能为诱发抑郁症提供了推手。
自此，科研团队开始了漫长的探索之旅。
“拆散”两个关键蛋白，破解抑郁发生机制
基于前期的积累，周其冈团队将研究目标集中在大脑中缝背核的5-HT能细胞中，在这里，nNOS与SERT“亲密无间”，而且，在小鼠实验中，它们成为诱发抑郁症的帮凶。
“我们让健康的小鼠处于慢性应激的环境里，例如把它们放到小瓶子里，或者在同一个笼子里再放一只有攻击性的小鼠，或者在笼子里释放小鼠天敌的气味，小鼠就会变得警觉、害怕，过了一个多月，小鼠就抑郁了。”周其冈说，他们研究发现，慢性应激后，小鼠大脑中缝背核的5-HT能细胞中，SERT与nNOS之间的相互作用增加了，而且SERT从细胞膜上掉了下来。这导致细胞间隙5-HT浓度增高，激活5-HT自身受体负反馈，诱发抑郁。
团队尝试了一种新方法，他们将“亲密无间”的SERT与nNOS拆开，增加中缝背核细胞膜中的SERT，减少细胞间隙的5-HT，降低负反馈，刺激5-羟色胺能神经元放电，导致突触后部位突触间隙5-羟色胺浓度急剧增加，不依赖于5-羟色胺自身受体脱敏，发挥快速抗抑郁作用。
根据这个新靶点，团队合成了SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7。“SERT和nNOS之间偶联相当于手拉手，我们模拟了一个SERT的‘假手’与nNOS的‘手’结合，所以SERT的‘真手’与nNOS的偶联就被阻断了。”周其冈说，在为小鼠注射了ZZL-7后的2小时，化合物发挥了抗抑郁作用。
“小鼠在悬尾实验、强迫游泳实验中的活动时间增加了，这意味着它们的行为绝望减少;同时小鼠喝糖水的量也增加了，这表明小鼠能体验到快感。”周其冈认为，这说明解偶联剂能够快速起效，有可能克服第三代抗抑郁药物依赖于5-HT自身受体脱敏的缺陷，发展全新一代抗抑郁药物。
十年磨一剑，终于找到治疗抑郁症的新靶点，但在周其冈看来，这只是万里长征的第一步。
“基于一个靶点研发药物，往往需要十年以上，耗资几亿元，需要大量的安全评价和药物筛选，特别是要找到能特异性好、成药性高的化合物。例如药物进入人体后，要考虑让其只跟SERT或者nNOS结合，而不与人体其他蛋白发生作用，这样才能在具备成药性的同时，尽量避免副作用。”周其冈表示，开发安全有效的快速抗抑郁药物进入临床治疗仍是未来需要攻克的主要任务。
