8月21日，《细胞》刊发北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民课题组合作的最新研究论文。该研究以生物信息学数据整合为支撑，系统刻画了自然杀伤（NK）细胞在不同癌症类型和组织之间的异质性，发现了肿瘤微环境（TME）特异富集、杀伤功能异常的NK细胞亚类，揭示了NK细胞与微环境中其他组分的潜在调控关系。

研究的主要发现。（课题组供图）?

(资料图片仅供参考)

论文通讯作者之一张泽民告诉《中国科学报》，这一工作创新性地整合利用大规模单细胞数据，揭示了NK细胞中的基因表达模式转变，捕捉了肿瘤免疫微环境的NK细胞亚群组分变化，为未来通过更全面的整合分析手段探索新的生物标志物和治疗靶点提供了助力，也为药物研发提供更准确、更全面的数据支持。

近些年来，通过生物信息学方法赋能新技术，解读复杂现象，已经成为探索和解决重要科学问题的强大助力。

不同的癌症类型是否有共同的免疫功能异常特征？相同的免疫组分是否在不同组织和条件下保持功能的一致？不同类型的癌症、不同的患者为什么会对免疫治疗产生差异的响应？这些问题的解决将会极大推动肿瘤免疫治疗的发展。

本研究收集整理了大量公开的单细胞转录组数据，涉及24种癌症类型，包括了来自716名患者和47名健康对照的1223个样本的NK细胞单细胞表达谱数据。

研究者克服了数据整合的多项难点，包括高精度分离NK细胞、去除复杂的批次效应等，首次在泛癌水平系统地鉴定到了14类NK细胞亚群，并详细地刻画了各类群的表型和功能多样性。

基于整合的数据资源，研究人员发现NK细胞的亚群组成在不同癌症类型间表现出了明显的偏好性，肿瘤、癌旁组织和外周血中的NK细胞亚类分布也具有明显的差异。通过转录组定量分析，敏感性和特异性检验等生物信息技术筛选，研究者发现RGS1特异高表达在非血液来源的NK细胞上。该发现为后续进一步研究NK细胞的组织浸润提供了新的研究方向，也进一步突显了通过整合数据分析研究关键生物学问题的可行性。

进一步关注肿瘤微环境，研究者发现肿瘤组织中高度富集一群DNAJB1阳性的NK细胞。数据分析发现该群细胞具有功能失调的表型，包括杀伤性下降、抑制受体上升、高表达应激反应相关蛋白等，因此研究者将这一群细胞命名为肿瘤相关NK细胞。

与经典认知的NK细胞的更高丰度有益于肿瘤患者的生存状态不同，研究者发现TaNK细胞的富集与多种癌症类型的不良预后、及免疫治疗的耐药显著相关。这些发现表明了TaNK细胞具有重要的生物学和临床应用价值，为后续开发NK细胞相关的免疫治疗方法提供了新的思路。

北京大学前沿交叉学科研究院PTN项目博士生唐非、BIOPIC/生命科学学院博士生李金虎为该论文的并列第一作者，BIOPIC助理研究员王东方、中国科学技术大学彭慧教授、BIOPIC副研究员朱琳楠为该论文的共同通讯作者。昌平实验室博士生亓璐及张泽民实验室其他成员为本研究做出了重要贡献。中国科学技术大学田志刚院士为本研究提供了重要帮助。

研究得到了国家自然科学基金和北京市科学技术委员会的资助。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.034