T细胞分为αβ T细胞和γδ T细胞。αβ T细胞受体(TCR)依赖于目标细胞表面的MHC分子来识别多肽抗原，感知“敌人”的存在。这一概念奠定了众多医疗技术的理论基础。但从20世纪80年代初开始，γδ T细胞陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。深入了解γδ T细胞的生物学机制有望拓展医学技术应用领域，摆脱αβ T细胞的传统框架。

在早期研究中，科学家们发现肿瘤和病原体可以产生一类被称为“膦抗原”的脂质代谢产物，这些物质能够激活人体外周血中最大类的γδ T细胞。但令科学家困惑的是，这类γδ T细胞如何能感知这些隐藏在靶细胞内部的膦抗原。

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2003年，张永辉开始着手研究膦抗原的化学结构。2019年，张永辉团队的博士生杨云云解析了膦抗原与BTN3A1蛋白胞内段的晶体，从结构生物学的角度证实BTN3A1在γδ T细胞识别“敌人”中的重要性。

“不过γδ T细胞受体对肿瘤及病原体的感知异常灵敏，而膦抗原与BTN3A1的结合强度远不足以高效激活γδ T细胞。”张永辉介绍。2020年，张永辉团队的另一博士生袁琳洁发现在这一过程中，BTN3A1存在“免疫伙伴”BTN2A1。而此次发表在《自然》上的研究成果，则很好地展示了膦抗原如何像“分子胶水”一样，促进BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部的紧密结合。

“‘分子胶水’这一自然现象已被发现30余年，但很少与免疫监视相关。我们的研究展示出免疫进化过程中，这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。”张永辉解释，两个蛋白协同作用，共同参与了对膦抗原的捕获，因此使γδ T细胞具有“超强”免疫监视能力，即使在肿瘤及病原体中存在的少量膦抗原，也能够被高效“锁定”。

那么膦抗原促使靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1蛋白“粘在”一起后，信号又是如何从内部传导至外部，供γδ T细胞受体感知呢?

膦抗原交联BTN3A1和BTN2A1胞内域后，诱导胞外域的表位暴露，从而有效地与TCR结合。

为了深入解析这一分子机制，研究团队采用了一系列实验手段，并得出了结论，即靶细胞内部的BTN3A1与BTN2A1结合后，诱导了BTN3A1与BTN2A1胞外表位的暴露，从而有效地与γδ T细胞受体结合，最终实现对γδ T细胞的激活。

“除了灵长类动物外，我们在羊驼这一物种中也捕获到了膦抗原的分子胶水行为，这对理解γδ T细胞的进化非常重要。”该论文的另一通讯作者郭瑞庭教授补充道。

“这项研究揭示了基于γδ T细胞的TCR-T细胞疗法的快速路径，就是通过一种药物分子替代膦抗原，执行分子胶水的功能，使γδ-TCR能够高效地识别和攻击肿瘤细胞和感染细胞，对于推动TCR-T细胞疗法具有一定指导作用。”张永辉表示。

 (受访者供图)