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尽管外界对于癌症疫苗十分悲观，Moderna首席医学官Paul Burton却对此表现出极大的信心，“我认为，我们将能够针对不同肿瘤类型，为世界各地的人们提供个性化癌症疫苗。”
这并非空穴来风。
4月16日，默克和Moderna在AACR大会上公布名为KEYNOTE-942，关于mRNA疫苗mRNA-4157与K药联用作为完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II临床数试验具体数据。临床结果显示，相较于单独使用K药的黑色素瘤患者，使用mRNA疫苗与K药联合治疗的患者死亡或复发风险降低44%。
并且，mRNA-4157与K药联合使用耐受性良好，没有增加3-4级不良事件。基于此，默克和Moderna将在今年启动III期临床，并且还在考虑拓展到其他癌种，比如非小细胞肺癌。
这是肿瘤疫苗研发道路上的突破性进展，基本验证了mRNA治疗癌症方向可行，重新唤起人们了对癌症疫苗潜力的期待。
01 历史性的突围早在1890年，科学家就发现，通过外源刺激免疫反应可以使肿瘤消退，这也成为癌症治疗疫苗的理论基石。
2010年，FDA批准了第一款治疗性疫苗Provenge，用于治疗前列腺癌。遗憾的是，这款疫苗并未带领癌症疫苗走向新纪元，由于Provenge没有带来颠覆性的疗效，销量不佳，其研发公司Dendreon最终也以破产告终。
核心阻力在于，想要找到完美的肿瘤抗原并不容易。因为这是一种自身抗原，难以刺激免疫系统产生强烈的免疫反应；而且，正常细胞中也会存在肿瘤相关抗原，这会使免疫系统造成误伤。
这为肿瘤新抗原mRNA疫苗提供了突破点。
与正常的人体细胞一样，癌细胞同样存在基因突变。如果能找到癌细胞中的突变基因（新表位），使其与正常细胞区分开，并以此筛选出能够最大化激发人体免疫反应的新抗原序列，就能够生产出针对特定患者的疫苗。
mRNA-4157就是一种个性化肿瘤疫苗，靶向患者的特异性突变，编码最多至34种新生抗原。将疫苗注射到患者体内，mRNA-4157可以激活肿瘤新生抗原的特异性T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。
K药作为PD-1抑制剂，通过抑制能够干扰免疫活性的PD-1与B7-H1等分子的结合，恢复免疫系统对肿瘤的攻击性，实现对于肿瘤患者的有效治疗。
对于肿瘤患者来说，K药相当于给免疫系统穿上了“防弹衣”，mRNA疫苗的加入则是对癌细胞精准扫射，双重防护的作用下，降低了癌症复发的可能。
大多数公司对于肿瘤疫苗的研发还徘徊在早期阶段，而KEYNOTE-942是第一项证明通过个体化新抗原方法改善（无复发生存期）的随机试验。可以说是，癌症疫苗研发道路上的突破性进展。
02 肿瘤疫苗继续向前实际上，自去年12月，Moderna和默沙东提出使用mRNA疫苗可以增强常用于治疗癌症的免疫增强药物的作用以来，便得到了人们广泛的关注。
这次AACR大会，公布了KEYNOTE-942 II期临床具体数据。该临床共招募了157名黑色素瘤患者，这些患者的统一特征就是已经切除肿瘤，但复发风险依然很高。
其中，107名患者接受mRNA-4157与K药联合治疗，50名患者单独接受K药治疗。联合治疗组中22.4%的患者有复发或死亡报告，而对照组的患者有40%复发或死亡，中位随访时间分别为23和24个月。
在临床终点12个月RFS率方面，联合组和对照组分别为83.4%和77.1%，18个月RFS率分别为78.6%和62.2%。
安全性方面，分别有25%和18%的患者发生严重不良事件，在接受治疗的患者中，没有报道因mRNA-4157而产生的4级或5级副作用。
这表明，mRNA-4157和K药联用在临床上有显著改善。
“这是一项了不起的成就，我真的很自豪能参与其中，”默克研究实验室肿瘤学早期开发高级副总裁Eric Rubin博士说。Moderna和默克则准备在2023年年底前启动三期试验，进一步加快临床开发。
然而，临床数据披露后次日，Moderna股价下跌8%。这在一定成程度上反映出市场对该临床表现并不十分满意。
原因或许在于，KEYNOTE-942忽略了K药治疗黑色素瘤在真实世界中的表现。
如上图所示，在此前一项试验中，单独使用K药治疗黑色素瘤患者的18个月的RFS率为71%，而KEYNOTE-942中这一数据较低，为62%。由于两个试验纳入患者群体并不完全相同，直接对比并不完全准确，但如果K药的真实世界18个月RFS率达到71%，那么mRNA-79组78%的RFS数据，看起来不那么令人印象深刻。
除此之外，也有人表示，KEYNOTE-942临床规模较小，看起来比标准治疗更有效，但仍需要进行三期研究才能证明真正有效。
无论如此，这一次的临床突破，都让我们看到了癌症疫苗的重大潜力。随着技术的发展，肿瘤疫苗也将继续向前。
